Γρήγορα αναμίχθηκε με την πολιτική και εντάχθηκε στο Προοδευτικό Κόμμα του Γεώργιου Καφαντάρη. Μετά το θάνατο του τελευταίου παρέμεινε ανεξάρτητος μέχρι που εντάχθηκε στην Εθνική Προοδευτική Ένωση Κέντρου υπό τον Νικόλαο Πλαστήρα.
Στις εκλογές του 1950 εκλέχθηκε βουλευτής Αττικοβοιωτίας και συνέχισε να επανεκλέγεται στις εκλογές του 1951 και του 1952.
Στην κυβέρνηση Πλαστήρα χρημάτισε Υπουργός της Δικαιοσύνης. Ο Δημήτριος Παπασπύρου ήταν ο εισηγητής του Συντάγματος του 1952 (που ίσχυσε από 1-1-1952). Επίσης επί της υπουργίας του ψηφίσθηκε ο νόμος 2058 “Περί μέτρων ειρηνεύσεως“, ως και ο νόμος 2142 του 1952 περί βελτιώσεως της οικονομικής θέσεως του δικαστικού κλάδου. Τον Ιούλιο του 1953 ανέλαβε τη διεύθυνση των αθηναϊκών ημερήσιων εφημερίδων «Ελεύθερος Λόγος» και «Αθηναϊκή».
Στη συνέχεια, στις εκλογές του 1956, εκλέχθηκε βουλευτής με το κόμμα της Φιλελευθέρας Δημοκρατικής Ενώσεως του Σοφοκλή Βενιζέλου.
Στις εκλογές του 1961 εκλέγεται βουλευτής με το κόμμα της Ενώσεως Κέντρου με το οποίο επανεξελέγη στις εκλογές του 1963 και του 1964.
Στην Αποστασία του 1965 συμμετείχε στο πρώτο κύμα αποστατών βουλευτών από την Ένωση Κέντρου.
Μετά τη μεταπολίτευση εντάχθηκε στη Νέα Δημοκρατίας όπου και επανεκλέχθηκε στις εκλογές του 1974 και του 1977.
Ο Δημήτριος Παπασπύρου συμμετείχε σε όλες τις μεγάλες πολιτικές δίκες του «ανένδοτου αγώνα» (1958-1961) καθώς και στον αντιδικτατορικό αγώνα σε όλη τη διάρκεια της Δικτατορίας (1967-1974). Δημοσίευσε μελέτες πάνω σε νομικά και ιδιαίτερα ποινικά θέματα σε νομικά κυρίως περιοδικά. Ήταν μέλος της Ελληνικής Εταιρίας Ποινικού Δικαίου και του Φιλολογικού Συλλόγου “Παρνασσός”. Είχε λάβει μέρος σε πολλές πολιτικές αποστολές σε ξένα Κοινοβούλια και είχε τιμηθεί από τον Βασιλέα Παύλο και τον Βασιλέα Κωνσταντίνο, καθώς και από ξένες κυβερνήσεις, και μέχρι τελευταία επί των καθηκόντων του, με πολλά ελληνικά και ξένα παράσημα.
Ο Δημήτριος Παπασπύρου ήταν μόνιμος κάτοικος Αθηνών, όπου και πέθανε το 1987.
